1500年，昔班尼成为河中的统治者后，不再甘心长期依附于马哈木，于是，他向这位曾经给予他诸多支持的察合台汗发起了进攻。
马哈木汗向自己的弟弟、阿克苏和畏兀儿地区的统治者阿黑麻求救，兄弟俩联手对抗昔班尼。1503年6月，马哈木和阿黑麻在阿赫昔被昔班尼打败，双双做了他的俘虏。但昔班尼对马哈木和阿黑麻以礼相待，并很快就将这兄弟二人释放，但他占领了塔什干和赛拉木城。
此外，他还为自己的儿子向马哈木的女儿求婚，通过联姻，他为自己的子孙们取得了两个幸存的成吉思汗家族，即术赤家族和察合台家族。1508年，马哈木发动叛乱，昔班尼平息了这场叛乱并将马哈木处死。他认为，一个政治家可以表示一次仁慈，但傻瓜才会犯两次相同的错误。昔班尼成为了西突厥斯坦、河中地区、费尔干纳和呼罗珊地区的主人，他统治下的乌兹别克帝国成了中亚的主要强国。
随后，他又与刚刚独立的波斯发生了冲突。波斯是一个古老的国家，自11世纪以来，它就不断地遭受突厥和蒙古族的蹂躏和统治，直到16世纪才恢复了独立。1502年，波斯本民族的萨菲王朝推翻了土库曼人的白羊王朝，建立了自己的统治，他的目标就是把呼罗珊地区从乌兹别克人的手中夺回来，重新统一伊朗。
事实上，萨菲王朝和乌兹别克王国的矛盾是潜在的，因为两者的宗教和文化都不相同。萨菲王朝信奉什叶派，代表伊朗人的利益；乌兹别克王国则信奉逊尼派，代表蒙古人和突厥人的利益。一如历史上经常上演的那样，种族战争总是带着宗教色彩。昔班尼以逊尼派信徒和成吉思汗后裔的双重身份，命令萨菲王朝的统治者沙赫伊斯迈尔投降并放弃信奉什叶派，他把什叶派称作异端邪说。
他甚至威胁沙赫伊斯迈尔说，如果伊朗人坚持信奉什叶派，乌兹别克人将前往阿塞拜疆，用剑逼着他们改变宗教门派。为暗示萨菲王朝的起源，昔班尼还派人将一个托钵僧的乞讨钵送给伊斯迈尔，意思是要其继承祖先的行业，将手上的权力交还给成吉思汗子孙，去做一个云游四方、以乞讨化缘为生的托钵僧。
面对昔班尼的侮辱和挑衅，伊斯迈尔不甘示弱地反驳说，作为一个托钵僧，自己将率领军队到呼罗珊的中心地区麦什德来朝拜圣地。
波斯沙赫伊斯迈尔没有食言，当时昔班尼在后方遭到吉尔吉斯人的攻击，战争使他的儿子穆罕默德•帖木儿惨遭厄运。伊斯迈尔趁吉尔吉斯人牵制昔班尼之机，侵入呼罗珊的中心地区麦什德。昔班尼在莫夫城外迎战。1510年12月2日，昔班尼在莫夫城附近战败身亡。
波斯人的这次胜利在东方历史中具有相当重要的意义和作用。伊斯迈尔这位让伊朗重新获得独立的光复者，竟然打败并处死了突厥–蒙古政权的复辟者，萨珊王朝的后裔征服了成吉思汗的子孙。这是时代发生变化的一个标志，它表明：定居民族在忍受了几百年的侵略和蹂躏之后，开始对游牧民族展开了反抗和报复。
它表明农耕文明战胜了游牧部落。按照突厥人的传统习惯，伊斯迈尔把昔班尼的头盖骨做成了一个酒杯作为报复的标志。随后，作为一次新的挑衅，他将昔班尼的头皮剥下，用稻草填满后重新做成人头，送给另一个突厥君主–奥斯曼苏丹巴耶塞特二世。随着昔班尼的失败，乌兹别克王国似乎在草原上消失了。
昔班尼统治河中的时候，曾将帖木儿王朝的继承人、印度未来的君王巴布尔驱逐出境。巴布尔离开河中后，在喀布尔创建了一个小王国，昔班尼刚死不久，他就从伊斯迈尔那里借了一支军队去收复河中。
1511年10月，巴布尔顺利进入撒马尔罕城。随后，不花剌向他敞开了大门，乌兹别克人节节败退，一直退到塔什干。以波斯人在呼罗珊的胜利为保障，巴布尔似乎完成了帖木儿王朝在河中地区的复辟。但随后，一系列的矛盾又展现在巴布尔面前。由于支持巴布尔收复河中的波斯人是什叶派穆斯林，于是作为逊尼派穆斯林的不花剌和撒马尔罕人斥责巴布尔与异端邪说者联盟，他们声称要与巴布尔断绝关系。这些人虽然都是帖木儿王朝的臣民，但他们对宗教的虔诚要远远大于他们对帖木儿王朝君王的忠诚。趁着帖木儿王朝宗教骚乱不断之机，乌兹别克人对它进行反攻。1512年12月12日，在不花剌以北的加贾湾地区，波斯将军纳吉姆•沙尼和巴布尔与乌兹别克人展开激战，乌兹别克人大获全胜，波斯将军纳吉姆•沙尼战败被杀，巴布尔则退回到他的喀布尔王国。
不花剌、撒马尔罕和整个河中地区重新回到乌兹别克人手中，曾把波斯萨菲王朝与匈奴游牧部落分成两半的阿姆河成了波斯萨菲王朝和乌兹别克王国的界河。
在整个16世纪，昔班家族一直统治着河中地区，他们以撒马尔罕为都城。尽管在语言和文化方面，昔班已经完全突厥化了，但在种族上是蒙古人，所以该王朝已经陷入了与帖木儿王朝相似的大分裂局面。然而，与帖木儿王朝不同的是，一旦面对本民族的共同敌人时，他们还能够团结一致、共同抵御外敌。
昔班尼死后，乌兹别克人在速云赤的统率下，从波斯人手中夺回了包括麦什德和阿斯特拉巴德在内的部分呼 罗珊地区。但不久之后，波斯沙赫塔马斯普在麦什德附近的土尔巴特•杰姆地区将乌兹别克人击退，重新将该地区夺回。
1526年，帖木儿后裔巴布尔做了印度皇帝，他想趁乌兹别克人失败之际，重新夺回河中地区，他的儿子胡马云与塔马斯普联盟，一度占领了阿姆河北岸的希萨尔。但是当塔马斯普脱离联盟前往西方与奥斯曼人作战后，胡马云不得不从希萨尔撤出来。
1530年，速云赤去世，在此之前，他已经把波斯人和帖木儿人驱赶到阿姆河以南地区。昔班尼的侄儿奥贝都剌汗曾和速云赤并肩作战，成功地粉碎了波斯沙赫伊斯迈尔二世的进攻。
自昔班尼之后，昔班家族中最杰出的统帅是阿布德•阿拉赫二世。为恢复昔班家族昔日的辉煌，阿布德•阿拉赫将已分封给家族的领土重新集中起来。从1557年开始，他用了25年的时间，先后统治不花剌、撒马尔罕和塔什干。在1582年以前，他是作为父亲伊斯坎德尔的代理人身份行使统治权的，在1582年之后，他才真正地成为独立的统治者。
为了使河中地区不再遭受吉尔吉斯–哈萨克人的入侵和骚扰，他决定主动出击。1582年春，阿布德•阿拉赫发动了一次深入到小帐草原的战争，其战线之长，一直延伸到萨雷河和图尔盖河之间的兀鲁塔山区。阿布德•阿拉赫还率军远征喀什噶尔，远征途中，他将喀什以及叶儿羌城周边地区洗劫一空。经过几年的征战，阿布德•阿拉赫从波斯人手中夺走了呼罗珊地区的赫拉特和麦什德城，并屠杀了一部分居民。
此外，被阿布德•阿拉赫夺取的还有尼沙普尔、撒ト兹瓦儿、亦思法拉因和特伯斯等地区，呼罗珊境内的军事要塞全都在他的掌握之中。
然而，晚年的阿布德•阿拉赫二世却命运不济。1597年，他在赫拉特地区被波斯王沙赫阿拔斯一世击败，呼罗珊重新落入波斯人之手。更令阿布德•阿拉赫二世始料未及的是，他的儿子阿布德•穆明率兵起义，背叛了他，而吉尔吉斯人也趁火打劫，抢占了塔什干地区。
1598年初，万念俱灰的阿布德•阿拉赫二世含恨而死。穆明继承了王位，但不到六个月便被刺杀身亡。昔班王朝至此结束。
从崛起到衰亡、昔班王朝在河中的统治不到一百年，但在这短短的几十年时间里，它成功地光复了成吉思汗帝国，并实现了对不花剌和撒马尔罕的统治。然而，每当它妄想侵占呼罗珊地区时，都会被波斯沙赫打败。历史证明，在帝国逐渐定形的时候，波斯注定仍是波斯人的，突厥斯坦注定仍是突厥人的。